Актуални статии и публикации

Неотложна необходимост от промяна в парадигмата за лечение на болните с COVID-19 и намаляване риска от тежки усложнения

В. Манев

Редактор: Ивайло Тончев, Фрамар от 13 май 2020г.

В резултат на извършено проучване по литературни данни за симптомите, патофизиологията, патогенезата и патологоанатомичната находка за известните към момента факти по динамика на процеса при болни с Covid-19 бяха сравнени с тези, намерени при друго заболяване, описано в медицинската литература от началото на ХХ век. Установи се над 95% сходство с припокриване на находките. Общото между двете заболявания е, че техният общ знаменател е свързан с кръвосъсирването и съпровождащите ги тежки тромбоемболични проблеми в малките съдове. Това се отчита като водещо усложнение при болнитe с Covid-19, а така също и при сравняването му с другото тежко заболяване, завършващо често с фатален край, описано за първи път през 1925 г. от д-р Е. Мошковиц и носещо неговото име (E. Moschcowitz) /Archives of Internal Medicine в 1925 г./ Дефинира се като „Тромботична тромбопенична пурпура”(ТТП). Същата представлява кръвно заболяване, проявяващо се с неврологична сиптоматика, което е много сходно с описаното при болните с Covid-19. То се придужава от генерализирани микротромбози в малките съдове, често водещи до фатален край. Лечението му е с плазмафереза и преливане на прясно замразена плазма. Този лечебен подход намалява рисковете от усложнения и фатален край с 50%.

Направеното сравнително проучване дава шансове, ако се приложи без загуба на време и при болните с Covid-19, да намалеят усложненията и рискът от фатален край с 50% за десетки и стотици болни у нас, както и за хиляди и десетки хиляди тежко болни по света.

Необходимо е да се поговори за неизползваните още възможности за оптимизиране терапията и намаляване тежките усложнения и рисковете от фатален край, преди да има специфично лечение. Симптоматичното лечение при болните с Covid-19 не намалява значимо рисковете от усложнения, а специфично лечение още не е създадено и никой не може да се ангажира кога ще го има. Очевидно има остра необходимост от подобряване и развитие на терапията, съобразно обобщаването и анализирането на натрупвания опит.
Опитът в целият свят от последните месеци е наложил необходимостта от широко ползване на плазмотерапията. Тя се прави не само с плазма, съдържаща антитела срещу вируса, но и за стабилизиране на плазмените фактори в кръвта и намаляване риска от тежки последици от тромбоемболизъм, развитие на инсулти, инфаркти и фатален край.
Какво е основното и водещото от известното досега в симптомите, патофизиологията, патогенезата и патологоанатомичната находка при болните с Covid-19?
Оказва се все повече, че СOVID-19 може да бъде нещо повече от респираторно заболяване и се присъединява към редиците на другите “големи имитатори” болести, които могат да изглеждат като почти всяко друго болестно състояние. Може да бъде стомашно-чревно заболяване, причиняващо само диария и коремна болка. Може да причини симптоми, които могат да бъдат объркани с настинка или грип. Да причини треска, хрема, загуба на вкус и мирис, мускулни болки, умора, диария, загуба на апетит, гадене и повръщане, обриви по цялото тяло и области на подуване и зачервяване само на няколко места по кожата. При по-тежко протичащо заболяване се съобщават за проблеми със сърдечния ритъм, сърдечна недостатъчност, увреждане на бъбреците, объркване, главоболие, неврологична сиптоматика, припадъци, синдром на Гилен-Баре (СГБ) /остра, демиелинизираща полиневропатия, характеризираща се най-често със симетрична слабост в крайниците и загуба на сухожилно-надкостните рефлекси. Автоимунно заболяване, което се проявява след инфекциозно заболяване /23 април 2020 г. Medscape/. Ефективно е лечението единствено с плазмафереза.
При заразените с Covid-19 се оказва, че може да няма водеща симптоматика. Затова при определяне стратегията и тактиката при терапията следва да се търси общност в патофизиологините и патологоанатомичите характеристики. Според проф. Александър Цанков, учен по патология с български корени, завеждащ отдела по хистопатология и аутопсия на Института по медицинска генетика и патология на Университетската болница в Базел, Швейцария, при аутопсии на над 20 починали от Covid-19 се установяват: високо кръвно налягане, наднормено тегло, имат тежка атеросклероза. около 35% от пациентите имат диабет, хронична бъбречна недостатъчност и при повечето преобладава кръвна група А.
„Най-важното е, че всички тези рискови фактори имат общ знаменател – нарушено е функционирането на клетките, които тапицират от вътрешната страна кръвоносните съдове ендотелните клетки. При огледа малките кръвоносни съдове в белия дроб са пълни с червени кръвни телца. Тези малки съдове бяха много разширени и се виждаха малки тромбози, въпреки че пациентите бяха получавали лечение с антикоагуланти.” Според проф. Александър Цанков има някакъв много силен стимул, който кара кръвта да се съсирва и пречи на еритроцитите да текат адекватно. Пациентите с коронавирус относително дълго време са стабилни, а после изведнъж се влошават. Внезапното съсирване на кръвта, което настъпва в много различни органи, е възможното обяснение на това влошаване /COVID-19 уврежда кръвоносните съдове и кара кръвта да се съсирва / Актуална медицина COVID-19 Уврежда кръвоносните съдове и кара кръвта да се съсирва Страница 28.4.2020/.

Проучвания на български учени, започнали още през 2010 г. от Института по биология и имунология на размножаването на Българската академия на науките (ИБИР-БАН), ги насочват към това, че свръхреакция на един сложен белтъчен комплекс, наречен инфламазома NLRP3, е в основата на тежките усложнения при COVID-19. Откритието на български учени, че т.нар. „инфламатоза” води до тежки феномени на кръвосъсирването в малките кръвоносни съдове, идва да обясни какво и защо се случва при болните с Covid-19. Инфламазомата е молекулен сензор в клетките, който реагира на среща с патоген и/или клетъчна увреда, в резултат на което се отделят сигнали за възпаление и може да настъпи и особен вид клетъчна смърт – пироптоза. При това клетките се разпукват и освобождават огромно количество сигнали за възпаление и опасност, на които реагират съседни клетки от тъканите, както и клетки на имунната система. Инфламазомата е част от механизмите на вродения имунен отговор и дълги години се считаше, че присъства само в имунните клетки. Наскоро стана ясно, че такъв комплекс има и в други клетки, като тези в дихателните пътища, както и клетките, изграждащи кръвоносните съдове. Проф. д-р Сорен Хайрабедян и проф. Красимира Тодорова от ИБИР-БАН показват през 2016 г. за първи път в литературата /Nature Sci Reports 2016/ възможност тази инфламазома да активира дори в епителни клетки, което да доведе до сигнали за възпаление и клетъчна смърт. ”Първите данни за тежка дихателна недостатъчност в резултат на т.нар. „цитокинова буря” и сепсис ни наведоха на мисълта, че именно този сложен молекулен комплекс може да има връзка с това, тъй като блокирането на инфламазомата в експериментални модели на сепсис спира процеса“, посочват учените. При по-висок вирусен товар или при наследствено предразположение към по-силна от нормалната реакция, инфламазомата в епителните клетки на белия дроб, както и в клетките на малките съдове, може да се активира. Съвсем нови научни статии от 20-23 април 2020 г. потвърждават това при пациентите с COVID-19, показвайки тежки феномени на кръвосъсирване в малките съдове, информират учените. „Описаните по-горе феномени, характерни за болните с Covid-19, се споделят от много други учени от целия свят. Лекари в детската болница на Лонг Айлънд забелязват десетина пациенти с COVID-19 – всички с еднакви симптоми: треска, обрив и други възпалителни симптоми, наподобяващи токсичен шок и Болест Kawasaki, която може да доведе до животозастрашаващо увреждане на сърцето, ако не се лекува” Предупреждава се за „алармираща нова информация“ за COVID-19 при деца, развиващи сериозни възпалителни заболявания и токсичен шок, и подозират COVID-19. /Мелиса Русо от NBC в Ню Йорк, публикувано на 2 май 2020 г., актуализирано на 4 май 2020 г./

Вече е установено по категоричен начин наличието на основен феномен от най-висока степен рисков по важност за живота на пациента, а именно: При пациентите с COVID-19 има тежък феномен на кръвосъсирване в малките съдове, както и в епителните клетки на белия дроб съдове. Установяването на основната патофизиологична и патологоанатомична находка позволява да се формулира на този етап и водещият терапевтичен проблем при Covid-19. Актуалността и важността на описаната находка в епителните клетки на малките съдове и формулираният тежък феномен на кръвосъсирване ще останат основен по важност проблем за опазване живота на пациентите и след намиране специфично лечение.

Доказано е, че 7 /седем/ дни преди проява на животозастрашаващата т.нар. цитокинова буря в кръвта значимо се покачват стойностите на Т-цитотоксичните клетки.
Какво означава за лекаря в практиката да знае 7 дни предварително, че има покачване на Т-цитотоксичните лимфоцити? Това означава, че има даден бонус от 7 дни на разположение, за да се подготви и да не допусне безконтролното развитие на животозастрашаващото състояние т.нар.„цитокинова буря”.

Защо не се използват възможности за специални /шпули/ фирмени филтри за почистване на кръвта от животозастрашаващите количества цитокини, отделяни при масовото разпукване и смърт на клетките мишени? Този процес може да бъде поставен в значителна степен под контрол. В случая при болни, заразени с Covid-19 имунната система на организма се насочва да унищожава не вирусния причинител, а увредените от вируса клетки в белия дроб или друг орган мишена. Този процес се среща и при трансплантирани болни и също би могъл да е под контрол. /”Какво стои в основата на различието в тежестта на заболяването при COVID-19?„ Ню Рошел, Ню Йорк, 29 април 2020 г./

Изследователите съобщават за значителна и положителна връзка между количеството вирус, присъстващо в пробата на гърлен тампон, и тежестта на болестта COVID и повишените възпалителни фактори. Доказана е отрицателна корелация между вирусното натоварване на SARS-CoV-2 и лимфоцитите, като CD4 + и CD8 + T лимфоцити, които се борят с инфекцията. Това означава,че колкото е по-голям вирусният товар, толкова по-ниски са Т-лимфоцитите и по-тежък Т-клетъчният имунен дефицит и по-слаба е имунната защита срещу вируса. Така при предварителното изследване на клетъчния имунитет още при постъпването в болницата лекарят ще може да знае тежестта на проблема при конкретния болен, дори и да е безсимптомен.

Възникват въпроси! Във водещите медицински академични структури /Медицински факултети, Институти, академии и др./, където има необходимата апаратура, защо не се изследват тези показатели от Т-клетъчния имунитет и не се подпомагат така лекуващите лекари?

Имахме от преди години обосновка за възможно приложение на плазмаферезата с плазмообмен и плазмозаместване, както и някои други екстракорпорални пурификационни технологии при онкоболните. С години и десетилетия натрупваните знания се оказаха навременни, за да стигнем доста бързо до допускането, че биха били приложими и при болните с Covid-19. Биха се забавили процедурите по апробирането и клиничното внедряване, ако не се намери сходно заболяване, при което да има опит и се повлиява успешно с плазмафереза и последващо плазмапреливане. Както писахме в началото, поставихме си за задача да търсим в медицинската литература от последните 30-40 и повече години данни за наличието на заболяване или синдром /съчетание от симптоми/, описано в медицинската патология, което да се доближава по симптоматика, патофизиология и патологоанатомична находка при болните с Ковид-19.

Отдавна забравеното заболяване на Мошковиц
Внедряването на метода на лечебна плазмафереза с плазмообмен при болни с Covid-19 би се забавило много при тромавата и бавна процедура на клиничните изследвания. Единственият начин да се ускори внедряването е да може ад се намери близко по патогенеза заболяване, което да се лекува с плазмафереза и плазмообмен. Тази идея дойде, споделяйки я с мой познат колега от години доц. д-р И. Гигов – хематолог. Знаеше за някои мои регистрирани патенти за доразвитие и приложение на плазмаферезата при онкоболни и ми каза да потърся по литературни данни едно отдавна регистрирано тежко заболяване с висока смъртност – т.нар. болест на Мошковиц. Описано е в медицинската литература като синдром на Мошковиц – болест на кръвта с неврологична симптоматика. Заболяването е описано за първи път през 1925 г. и носи името на откривателя си. Дадено е и друго име – Тромботична тромбоцитопенична пурпура. Това е. животозастрашаващо заболяване, което се характеризира с особена комбинация от клинични находки и симптоми – треска, тромбоцитопения, неврологични отклонения, лекостепенно нарушение в бъбречната функция и образуване на тромбоцитни тромби в микроваскулатурата. Финият баланс в тази система поддържа кръвта течна. Един от тези фактори се нарича фактор на фон Вилебранд – заема ключова роля в болестта на Мошковиц. Факторът образува големи комплекси, наречени мултимери. Те се отлагат по нежния ендотелен слой, покриващ вътрешността на кръвоносните съдове. Дразненето на ендотелните клетки води до активацията им, отключваща каскада от реакции, завършващи с микротромбози. Единственият доказан терапевтичен подход за лечение и намаляване смъртността с 50% е плазмафереза с последваща плазматерапия. Тъй като плазмафереза не се извършва във всяка болница, то се препоръчва терапията да започне с вливане на плазма, докато пациентът се придвижи до специализирано заведение. „Съвременното лечение с плазмафереза значително е намалило смъртността и остатъчните дефицити сред пациентите, като повече от половината от тях се възстановяват без трайни изменения в неврологичната и бъбречната функция. /Мошковиц – болестта на кръвта с неврологична симптоматика, д-р Александра Игнатова 11 септември 2019. – Научно-публицистична здравна статия Puls.bg Мошковиц – болестта на кръвта с неврологична симптоматика /

Други публикации по темата: Тромботична тромбоцитопенична пурпура /Cleve Clin J Med. 2008 May; 75(5):369-75 Crowther MA George JN. Division of Hematology, McMaster University,Hamilton, Ontario, Canada. PubMed/ Тромботичната тромбоцитопенична пурпура (ТТП) е спектър от синдроми, които се характеризират с особена комбинация от клинични находки и симптоми: треска, тромбоцитопения, неврологични отклонения, лекостепенно нарушение в бъбречната функция и образуване на тромбоцитни тромби в микроваскулатурата.

При сравнение при пациентите с COVID-19 се установява същият тежък феномен на кръвосъсирване в малките съдове епителните клетки на белия дроб, както и в епителните клетки на малките съдове. На основата на направения от нас сравнителен анализ следва изводът, че при двете сравнително еднакви заболявания, обозначавани с различни наименования, се установяват еднакви патофизиологични и патологоанатомични находки. Това дава основание да се приеме аргументирано предположение, че двете заболявания имат общ произход и общи механизми на клетъчно и молекулярно ниво. Резултатите от сравнителния анализ дават основание за предположението, че би било възможно да се окаже успешно провеждане на лечението и при двете заболявания с метода на центрофужна плазмафереза с плазмообмен с допълнително преливане на прясно замразена плазма с антитела срещу Ковид-19. Засега те се водят различни заболявания, но не би било изненада, ако се окажат един ден едно и също с общ вирусен причинител. Принудени сме да поставяме многократно в медиите и пред отговорните държавни институции предлагания от нас апаратурен подход за плазмафереза с плазмаобмен и плазматерапия.

Повече информация за автора, доцент Вл. Манев, клиничен имунолог

Още за Неотложна необходимост от промяна в парадигмата за лечение на болните с COVID-19 и намаляване риска от тежки усложнения от Framar.bg: към статията във Framar.bg

`

ЕТАПЕН АПАРАТУРЕН ПОДХОД ЗА ИНТЕНЗИВНА ТЕРАПИЯ ПРИ КОВИД-19 ДАВА ШАНС ЗА БОЛНИТЕ

Резюме

В. МАНЕВ /Председател на програмен консултативен съвет по имунотерапия, имунопрофилактика на “рака” v_manev@gbg.bg , Председател нa здравна фондация „Контрол па придобитите имунен дефицити свързани с промени в околната среда„ www.immuno-bg.org, Носител на приза “Изобретател на 2016″

На основата на описаните в литературата патогенетични феномени и отклонения регистрирани с рутинни или специализирани клинико-лабораторни изследвания може да се формулира водещия патологичен процес респ. да се формулира основния терапевтичен проблем като: ТЕЖКА АВТОИНТОКСИКАЦИЯ с вторично придобит Т-клетъчен имунен дефицит. Терапията с рутинни средства и методи за симптоматична терапия са инсуфициентни и не може да помогне при тежките случаи на заразяване с Ковид-19.

Изводи:
1. ТЕРАПИЯТА НА ТЕЖКАТА АВТОИНТОКСИКАЦИЯ ПРИ БОЛНИ С КОРОНА ВИРУС КОВИД-19 НЕ СЪОТВЕТСТВА НА НЯКОИ ВЪЗМОЖНОСТИ НА СЪВРЕМЕННАТА МЕДИЦИНА.
2. НЕОБХОДИМ Е ИНТЕРДИСЦИПЛИНАРЕН ПОДХОД С ПРИЛОЖЕНИЕ ОПИТА В КЛИНИЧНАТА ТОКСИКОЛОГИЯ, КЛИНИЧНАТА ИМУНОЛОГИЯ, НЕФРОЛОГИЯ, ИНТЕНЗИВНА ТЕРАПИЯ И РЕАНИМАЦИЯ И ДРУГИ МЕДИЦИНСКИ ОБЛАСТИ И СПЕЦИАЛНОСТИ.
3. НЕОБХОДИО Е ВНЕДРЯВАНЕ НА КОМПЛЕКСЕН АПАРАТУРЕН ПОДХОД ЗА ИНТЕНЗИВНА ДЕТОКСИКАЦИЯ.

За осъществяване на алтернативна интензивна терапия при тежко болните с Ковид-19 е необходимо:
1. Интердисциплинарен подход с мултидисциплинарен медицински съвет. Това е първото необходимо условие за да става обсъждане на всеки тежък случай и вземане подходящото персонализирано решение за терапия.
2. Въвеждане на комплексен апаратурен подход в специализирана структура за интензивна терапия. Обосновава се необходимостта от използване на съвременни апаратурни методи и средства за екстракорпорална детоксикация и селективна пурификаци за интензивна терапия за отстраняване на токсични комплекси, ендогени, екзогенни токсични нокси, вируси и др. Въвеждането им в практиката преминава през апробиране и внедряване на представената и аргументирана терапевтична схема за „Интензивна апаратурна тристепенна детоксикация с пурификация на тежко болен с Корона вирусна инфекция”. Същата включва три етапа според клиничните показания.

СХЕМА

За апробиране и провеждане на „Интензивна апаратурна тристепенна детоксикация с пурификация на тежко болни с Корона вирусна инфекция

1. Провеждане на обща екстракорпоралнa детоксикация с пурификация на кръвта от някои токсини вкл. и новия Корона вирус /Ковид-19 /, чрез специализирана апаратура за „Екстракорпорална карбосорбция„. Методът е рутинен в клиниките по Клинична токсикология. Представлява съвременна апаратура с пересталтична помпа, която прокарва венозната кръв на интоксикирания през специална индивидуална заменяема шпула, съдържаща активен въглен от кайсиеви черупки. Наскоро бе съобщено, че активният въглен може да се използва за задържане на частици с големината на новия вирус Ковид-19. Официално съобщение от БАН, 20.03.2020 г.
Учени от БАН:” Активен въглен от костилки от кайсии може да ни предпази от коронавируса … btvnovinite.bg … Вече са тествани филтри с активен въглен от костилки на кайсия, които не пропускат вируси с големина подобна на Ковид-19

БТВ Новините, Тази сутрин – Учени от БАН: Активен въглен от костилки от кайсии може да ни предпази от коронавируса

2. Екстракорпорална детоксикация с центрофужна плазмафереза. Провежда се двукратно през два дни като се елиминира по 1 литър плазма при всяка процедура и се провежда плазмозаместване с 500 мл физиологични разтвори и 500 мл. съвместима плазма от здрави донори преболедували от инфекция с Корона вирус -19.

Описаните първи два апаратурни методи за екстракорпорална детоксикация е възможно всеки потделно или в съчетание да са напълно достатъчни за овладяване на кризисното шоковото състояние.

3. При клинична необходимост от продължаване пурификационната терапия за преодоляване на „цитотоксичната буря” и др. може да се провежда селективна хемабсорбция с ползване на специални за целта индивидуални фирмени шпули /западно производство/ и съответната апаратура за селективна хемабсорбция с пурификация на кръвта от хемокини, цитокини ,лимфокини и други високо токсични метаболитни продукти.

Изводи:
1. Предоставените данни в статията показват, че токсичните ендогенни фактори при настъпващата тежка автоинтоксикация при болните с инфекция с Ковид-19 е водещите причина за отключване на високорискови патогенетични процеси, често несъвместими с живота. Тяхното елиминиране от организма е невъзможно със стандартните методи за венозни инфузии с физиологични р-ри и други стандартни методи за интензивна терапия при тежко болните.

2. Представените аргументи и съображения са достатъчно основание да се апробира и въведе като неотложна необходимост в клиничната практика интензивна терапия с апаратурна детоксикация и селекивна хемабсорбция при лечението на тежко болни заразени с Ковид-19. Целта е да се постави под контрол и стабилизира състоянието в най-рисковия период. Въвеждането на „Интензивна апаратурна дву или тристепенна детоксикация със селектнивна пурификация при тежко болните с Ковид-19 няма алтернатива и след откриване на специфично лекарство за Ковид-19 . Последователността на изписване на методите, нито броя на използването им не е задължително. Това зависи от персоналното решение на мултидисциплинарния експертен съвет.

3. Иновативният подход въведен за първи път в света се очаква да се превърне в задължителен елемент в съвременното лечение на тежко болните вкл. и при други от изброените патологии. Това разбира се не е специфично противовирусно лечение срещу Ковид -19, а е предназначен да се преодолее кризисния живото-застрашаващ период за тежко болните особено между 7-я и 14 -я до 21-я дни. След този период титърът на блокиращите антитела от ИгГ тип се очаква, че ще се повиши в значителна степен за да поемат защитата на организма. Това може да се случи при условие, че се провеждат адекватни имунотерапевтични мероприятия за коригиране на вторично придобития Т-клетъчен имунен дефицит. В противен случай титърът на защитните т.н. „блокиращи” антитела срещу вируса, няма да са ефективни и има висок риск за рецидив на болестта или нова заразяване. Това е причината поради, която се проверяват 91 случая на излекувани от Ковид-19 с нов рецидив на болестта или поради ново заразяване. При внедряване иновативния комплексен апаратурен подход за интензивна терапия ще има с какво да се противопостави човечеството срещу Ковид-19 за да има повече шанс за живот за тежко болните, а фаталният край да стане изключение.

Други перспективи: Началник оперативния щаб към МС за борба с новия Коронавирус Ковид-19, Генерал м-р проф. Венцислав Мутафчийски заяви преди дни, че „най-тежката рискова група при това инфекциозно заболяване са онкоболните”. Те наброяват по статистика около 350 000 болни регистрираният от нас световен приоритет преди години за иновативен апаратурен подход за екстракорпорална детоксикация и комплекс от патентовани средства за възстановяване на онкоболни е показан и се очаква при внедряване да даде шанс за живот и на заразените тежко болни с КОВИД-19. Сега е нужно без загуба на време да се покаже, че комплекса адаптиран към настоящата схема би бил полезен при болните с КОВИД- 19. Така ще може да стане реалност разкриването на предлагания от нас от години „НАЦИОНАЛЕН ИНСТИТУТ ЗА ИМУНОПРОФИЛАКТИКА,ИМУНОТЕРПИЯ И ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ОНКОБОЛНИ. Той ще бъде полезен не само за онкоболните, но и за заразените с Ковид-19. В тази връзка е обявена „ПетицияНастояваме за повече шанс за живот на няколко десетки хиляди онкоболни с разкриване на Национален/или Балкански/ специализиран Институт за имунотерапия, имунопрофилактика на рака и възстановяване

10.04.2020г
София

ЕТАПЕН КОМПЛЕКСЕН АПАРАТУРЕН ПОДХОД ЗА ИНТЕНЗИВНА ТЕРАПИЯ ДАВА ШАНС НА ТЕЖКО БОЛНИТЕ С КОВИД-19

Доцент В. МАНЕВ

Клиничен имунолог

Стратегическата цел в условията на пандемия с Ковид-19 е овладяването й при възможно най-малко човешки загуби. Това изисква търсене на нови терапевтични подходи преди да се открие специфично лекарство или специфична ваксина, което ще отнеме поне година или повече.
Механизмите на патологичните процеси, настъпващи на клетъчно и молекулярно ниво под въздействие на различни екзогенни и ендогенни токсични нокси са сходни. От молекулярната и клетъчна медицина е известно, че химическите съединения, тежките метали, радиационни вредности и др. екзогенни токсични фактори или ендогенни токсични фактори са свързани с нарушаване вътрешната среда на организма и предизвикват болестни промени, водещи до силна възпалителна реакция. Подобни промени могат да бъдат предизвикани също от микроорганизми или да възникнат при различни онкологични заболявания. Фудроянтни, шокови прояви на болестния процес могат да се изявят с живото-застрашаващи състояния, съпроводени с клетъчен и тъканен разпад при което настъпва масивно увреждане функцията на един или няколко органи „мишени”. Настъпва верижен процес, съпроводен с освобождаване на вътреклетъчни ензими и образуване на токсични свободни радикали. Включването на клетъчните фактори на имунната система при тези състояния е съпроводено с освобождаване на различни цитокини (интерлевкини, интерферони и др.). Те могат да предизвикат т.н.„цитокинова буря „ понякога несъвместима с живота. Известните на науката патологични процеси на клетъчно и молекулярно ниво при изброените патологии показват сходство с тези, протичащи при тежко болните, заразени с Ковид-19. Усилията на учените са насочени да се изясни и използва тази общност. Няколко големи колектива от Калифорнийския университет и други университети в САЩ са провели обстойни изследвания както върху генома на Covid-19 и информацията, която той превежда като образуване на специфични белтъци, които могат да бъдат терапевтични мишени като се установят функциите и въздействието им върху човешките клетки, вкл. клетките от имунната система. Тези познания биха дали възможност да се потърсят нови подходи за терапия за неутрализиране автоинтоксикационните процеси, високорискови за живота на болния (Jonathan Corum and Carl Zimmer Bad News Wrapped in Protein: Inside the Coronavirus Genome, April 3, 2020 )

Разработването и въвеждането на патогенетична терапия на основата на познанията за новия Covid-19 вирус и предизвикваните от него патогенетични промени в организма са възможни на основата на резултатите и от параклиничнитe специализирани изследвания към настоящия момент. Решаването на проблема изисква интердисциплинарен подход и персонализирано приложение на апаратурен комплекс от някои известни средства и методи от съвременната медицинска наука и практика в няколко гранични или различни медицински области и специалности. Така могат да се очакват необходимите терапевтични възможности и перспективи за тежко болните при Covid-19, особено за тези с висок риск от фатален край. Няма специфично лекарство срещу Ковид-19 и не се знае кога ще има. За това следва да се търси с какво може да се противопоставим за намаляване смъртността при високо рисковите състояния.

Последните данни за генома на вируса SARS –Co-V-2 (Cobid-19) определят изключителна вирулентност, трансмисивност и устойчивост на вируса в околната среда и му дават известни предимства за сега над защитните механизми на организма на човека .Новата информация за вирусния геном и белтъците, които кодира, е:

1. Когато коронавирусът намери подходяща клетка, той вкарва в нея РНК, който съдържа целия коронавирусен геном. Първата последователност от RNA букви създава механизми вътре в заразената клетка, за да чете буквите на РНК – a, c, g и u – и клетката да започне да произвежда коронавирусни протеини.
2. Геномът на новия коронавирус е дълъг под 30 000 “букви”. (Човешкият геном е над 3 милиарда.) Учените са идентифицирали гени за цели 29 протеини, които извършват редица действия от създаването на копия за коронавируса до подтискане на имунните реакции на организма.
3. Изследванията на други коронавируси дават на учените добро разбиране за това, което правят някои от протеините на SARS-CoV-2. Характеристиките на генома позволяват на вируса със специфичните си протеини да предизвиква следните промени в заразената клетка във вреда на организма:
3.1. Специфичният протеин NSP1 забавя производството на собствени белтъци от заразената клетка и така намалява способността й да се бори с вируса.
3.2. Друг белтък ОRF3a прави пробив в мембраната на заразена клетка, което улеснява излизане на новообразувани вируси от клетката и задейства процесът на възпаление, един от най-опасните симптоми на Covid-19. Този белтък има роля да осигури „изплъзване” на вируса от защитните механизми на клетката.
3.3. Други специфични протеини на вируса също блокират естествените защитни противовирусни механизми на заразената клетка, блокира се възможността клетката да изпрати сигнали до имунната система.
3.4. Белтъкът ORF9b възпрепятства имунната система да противодейства срещу вируса като протеинът блокира интерферона, който е ключова молекула в защитата срещу вирусите.
3.5. Други специализирани протеини могат да задействат заразените клетки да се самоубият и- допринася за увреждането, което Covid-19 причинява на белите дробове.

Други специализирани протеини /СП/ могат да задействат заразените клетки да се самоубият и допринася за увреждането, което Covid-19 причинява на белите дробове.

В резултат на свръхбързата репликация на вируса и неговото увреждащо действие върху клетките на органите „мишена”, целият организъм на заразения човек се оказва блокиран да реагира адекватно срещу „агресора”. В рамите на часове и дни може да настъпи тежък автоинтоксикационен шок поради:
1. Масивното разпадане на увредени клетки в органите „мишена” под въздействие на автолитичните ензими съпроводено с бърза верижна реакция на свръх-продукция на токсични свободни радикали.
2. Факта, че при инфекция със SARS-CoV-2 нивото на възпалителните цитокини е значително по-високо от нормалното.
3. Вторично увреждане на жизнено важни функции в целия организъм, причинено от .„цитокиновата буря”, предизвикана от цитокини, отделяни от клетките на имунната система, което създава условия за тежък „цитотоксичен шок” и се развива .т.н. ТОРС „Тежък остър респираторен синдром”. Той е в резултат на тежка верижна цитотоксична реакция с проява на полиорганна недостатъчност и висок риск от фатален край.

Защо SARS-CoV-2 /Ковид-19 /е по-мощен от другите коронавируси?

От 7-те коронавируси, за които е известно, че заразяват хората, само 3 от тях, SARS-CoV-2, MERS-CoV и SARS-CoV, причиняват тежко заболяване при хората. Инфекциите на SARS-CoV-2 се разпространяват бързо и са по-фатални при хора над 65г. възраст и при по-млади с придружаващи заболявания. Каква е разликата между тях?
1. Афинитет към ACE2: Рецептор-свързващият домен (RBD) на SARS-CoV-2 има по-висок афинитет към ACE2 от RBD от други коронавируси. Колкото по-висок е афинитетът, толкова повече е способността му да заразява клетките. По-високият афинитет може да се дължи на мутация в RBD.
2. При индивиди с инфекция на SARS-CoV-2 нивото на възпалителните цитокини е значително по-високо от нормалното. В допълнение, има значителна зависимост между нивата на цитокините и тежестта на заболяването. Силната цитокинова буря се отразява в тежестта на симптомите.
3. Блокират се редица звена от функцията на имунната система.

Описаните резултати от изследванията на американските, китайските, автралийски и др. учени в проучване на генома на Ковид-19 и установените мултипотентни ефекти върху заразената клетка и върху целия организъм съвпадат с редица параклинични резултати, клинични симптоми и синдроми при болния човек и свързаните с тях някои водещи патогенетични механизми:

1. Манифестено изразен тежък възпалителен процес.
2. Отключване каскадата на тромбоцитнта агрегация и екстремно повишаване рисковете от сърдечно-съдови инцидент.
3. Т-клетъчен придобит имунен дефицит.
4. Развитие на вторични инфекции.
5. Тежка авто-интоксикация в резултат на увреждане паренхима на органите „мишена„
6. Остър респираторен „Дисстрес синдром” , придружаваща „цитокинова буря”, често несъвместими с живота.

Клиничната картина се определя от състоянието на имунната система, общото състояние на организма, възрастта, придружаващите заболявания и масивността на контаминация с новия Корона вирус Ковид-19. При по-леките случаи с бързо възстановяване е установена по-ниска плътност на заразяване с вируса

По-тежките случаи на клинично протичане при заразяване често имат:

1. По-нисък брой на лимфоцитите (лимфопения). Новият коронавирус действа главно върху лимфоцитите, особено Т-лимфоцитите ( Chuan Qin, MD, PhD,1 Luoqi Zhou, MD,1 Ziwei Hu, MD,1 Shuoqi Zhang, MD, et al.) Броят на Т-клетките значително намалява, по-силно в тежки случаи. Както хелперните Т- клетки, така и супресорните Т- клетки при пациенти с COVID-19 са под нормалните нива, при по-ниско ниво на хелперните Т клетки. Процентът на наивните хелперни Т клетки се увеличава, а паметните Т-клетки намаляват в тежки случаи. Пациентите с COVID-19 имат по-ниско ниво на регулаторни Т клетки, има повишен брой на клетките секретиращи антителата (ASCs), фоликуларни хелперни Т клетки (TFH клетки), активирани CD4 + Т клетки и CD8 + T клетки и имуноглобулин М (IgM) и IgG антитела, които свързват COVID-19. Тези имунологични промени продължават най-малко 7 дни след пълното отзвучаване на симптомите. Съвместната експресия на CD38 и HLA-DR е ключов фенотип на активирането на Т-ефекторните клетки/CD8 + Т клетки в отговор на вирусни инфекции. Анализирането на ко-експресия на CD38 и HLA-DR. установява, че честотата на CD38 + HLA-DR + CD8 при T клетките е много по-висока при изследван засегнат пациент, като появата и бързото увеличаване на активираните CD38 + HLA-DR + Т клетки, особено CD8 + T клетки, на 7–9 дни предшестват появата и тежестта на симптомите (Chuan Qin, Luoqi Zhou, Ziwei Hu Published online 2020 Mar 12, цитирана от: Irani Thevarajan, Thi H. O. Nguyen, Marios Koutsakos, et al Nature Medicine 2020)

2. неутрофилия (по-висок брой левкоцити в съотношението неутрофил-лимфоцити (NLR) ),

3. по-нисък процент на моноцити, еозинофили и базофили, докато в началото и при по-леките случаи има моноцитоза

4. повечето тежки случаи демонстрират повишени нива на биомаркери, свързани с инфекция и възпалителни цитокини, прокалцинонин и др. Има данни за манифестно повишени стойности на С-реактивен протеин (170.91 mg / L), и прокалцитонин (0.45 ng / ml)./, които се свързват с тежестта при инфекциозните състояния (Jin et al. Military Medical Research (2020) 7:4), наблюдава се повишаване стойностите на Д-димер, фибриноген, креатинин, чернодробните трансаминази, лактатдехидрогеназа.(Tanu Sighal A Riview of Corona virus Disese -2019 /Covid-19 / Наблюдаван е характерен профил на хемокини и цитокини, който е различен от този при тежкото заболяване на птичия грип H7N9, където има по-високи нива на IL-6, IL-8, IL-10, MIP-1β и IFN-γ6 Irani Thevarajan, Thi H. O. Nguyen, Marios Koutsakoset al. Абсолютизирането на цитокините/цитоиноваат буря „като евентуално водеща причина за настъпване на фатален изход поради „силен имунен отговор” е непълна. Последни изследвания в тази посока показват „че „цитокиновата буря” не е толкова силна, както е при „птичия грип”, а има значимо по-умерени стойности за да бъде единствено или водеща причина за тежкия токсикоинфекциозен синдром.

Процесите, които се описват на клетъчно и молекулярно ниво при тежко болните с Ковид-19 са сходни или наподобяват процесите на автоинтоксикация при масов разпад на клетки и тъкани. Такъв разпад може да се наблюдава не само при много тежки и генерализирани .инфекция, но и при ендогенна или екзогенна интоксикация с тежки метали, химически съединения, вредни лъчения и др.,както и при някои стадии при болни със злокачествени тумори.

Въз основа на направения анализ на описаните в литературата патогенетични феномени и отклонения, регистрирани с рутинни или специализирани клинико-лабораторни изследвания може да се формулира последователността и водещия патологичен процес респ. основния терапевтичен проблем:

1. В резултат на активиране на имунните клетки от Ковид-.19 настъпва масивно отделяне на цитокини, последвана от силна възпалителна реакция на белия дроб, излив на течност в екстрацелуларното простраство, изпълване алвеолите с трансудат или ексудат. Отключва се каскадата на тромбоцитната агрегация.

2. Следва автоинтоксикация от съпътстващите бактериални инфекции свързани с вторично придобит Т-клетъчен имунен дефицит. Той е в резултат и на специфични протеини отделяни от Ковид-19,които блокират основните модули за адекватен отговор на имунната система.

3. Агресивният цитотоксичен процес се предшества от повишаване на Т-цитотоксичнитне клетки насочени към увредените клетки от вируса в органите „мишени” По данни от изследванията на имунният отговор при тежко болните, същият не е насочен към вируса- и не е в състояние да блокира репликацията му дори след 21-ден и 28 ден. Тогава , когато се очаква пикът на ИгГ блокиращите антитела. Месеци след преболедуването може да се откриват вируси в плазмата. Поради Т-клетъчния имунен дефицит имунната система не е в състояние да създаде напрегнат и ефективен имунен отговор срещу вируса. Ниската ефективност се дължи и поради специфичен протеин /СП/ в генома на вирус Ковид-19, с който мимикрира, „скрива”се от имунологичен надзор на имунната система.

4. Клетъчите факторите на неспецифичния имунитет в значима степен са блокирани, изчерпани и някои загиват при отстраняване на увредените клетки. Доказателството е, че макрофагите, базофили, еозинофили са силно понижени или липсват, а NК клетките не показват значими промени при наличие на масивна вирусна инфекция. Този факт е доказателен, че отговорните за противовирусната защита NК –клетки /натурални килъри / не регистрират вирусната инвазия или също са блокирани.

Последователността в каскадата «причина-следствие» патогенетични промени: Вирус-увреждане на клетките «мишени»-свръхактивиране на имунните клетки, отделят се провъзпалителни и възпалителни фактори/цитокини/следва възпаление с автоинтоксикация, Т-клетъчен имунен дефицит, имунната система е насочена е да унищожава увредените клетки в органа «мишена», а не срещу вируса причинител. Терапията с рутинни средства и методи за симптоматична терапия са инсуфициентни и не може да помогне при тежките случаи на заразяване с Covid-19. Необходимо е внедряване на комплексен апаратурен подход за интензивна детоксикация като се използва опита на различни специалисти в клиничната токсикология, клиничната имунология, нефрология, интензивна терапия и реанимация и др. медицински специалности като екипите съгласуват усилията си. Комплексният апаратурен подход в специализирана структура за интензивна терапия предполага използване на съвременни апаратурни методи и средства за екстракорпорална детоксикация и селективна пурификаци за интензивно терапия за отсраняване на ендогени и екзогенни токсични комплекси. На практика е необходимо да се утвърди схема за интензивна апаратурна тристепенна детоксикация с пурификация на тежко болни с Covid-19 инфекция”.
Ние считаме за удачно да се апробират и включат три етапа с три различни апарати според клиничните показания:

1. Провеждане на обща екстракорпорална детоксикация с пурификация на кръвта от някои токсини вкл. и новия Корона вирус /Ковид-19 /, чрез специализирана апаратура за „Екстракорпорална карбосорбция„. Методът е рутинен в клиниките по Клинична токсикология. Представлява съвременна апаратура има перисталтична помпа, която прокарва венозната кръв през специална индивидуална заменяема шпула, съдържаща активен въглен от кайсиеви черупки. Наскоро бе съобщено, че активният въглен може да се използва за задържане на частици с големината на новия вирус Ковид-19. (Официално съобщение на БАН 20.03.2020 г. – Учени от БАН: Активен въглен от костилки от кайсии може да ни предпази от коронавируса

2. Екстракорпорална детоксикация с центрофужна плазмафереза. Провежда се двукратно през два дни като се елиминира по 1 литър плазма при всяка процедура и се провежда се плазмозаместване с 500 мл физиологиин разтвори и 500 мл. съвместима плазма от здрави донори преболевдуали от инфекция с Коропна вирус-19 и проверена за носителство на вируса.
Описаните първи два апаратурни методи за екстракорпорална детоксикация е възможно всеки поотделно или в съчетание да са напълно дотатъчни за овладяване на кризисното шоковото състояние.

3. При „цитотоксичната буря” се започва пурификационната терапия эа преодлоляване на автоинтоксиксацията чрез селективна хемабсорбция с ползване на специални за целта индивидуалин фирмени шпули /западно производство/ и съответната апаратура за селектнивна хемабсорбция и пурификация на кръвта от хемокини, цитокини, лимфокини и други фактори и метаболитни продукти.

Описаната схема за етапен комплексен апаратурен подход за сега е идеен проект. При практическото му клинично апробиране и внедряване ще покаже приложимостта и ефективността си.
Утвърждаването на предлаганият метод би могло да се превърне в задължителен елемент в съвременното лечение на тежко болните вкл. и при други от изброените патологии. Това, разбира се, не е специфично лечение срещу Ковид -19, а е подход, предназначен да се преодолее кризисния, животозастрашаващ период при тежко болните, между 7-я и 14 –я, 21-я -28 дни .След този период титърът на блокиращите антитела от ИгГ тип се очаква да се повиши в значителна степен за да може антителата да поемат защитата на организма. Това може да се случи при условие, че не се подценяват и не се пренебрегват фактите свързани с доказания и в разчична степен проявен Т-клетъчен придобит имунен дефицит, придружаващ или подсилен от инфекцията с Ковид-19.
Успехът при внедряване на иновативния подход ще даде възможност за противопоставяне срещу Covid-19 за да има повече шанс за живот за тежко болните като фаталният край стане изключение.

Друга перспектива при въвеждане на терапевтичната схема е за онкоболните. Началникът на оперативния щаб към МС Генерал м-р проф. Венцислав Мутафчийски за борба с новия вирус Covid-19 наскоро заяви, че най-тежката рискова група при това инфекциозно заболяване са онкоболните. Те у нас наброяват по статистика около 350 000 болни. Модификация на един от коментирания терапевтичен подход е регистриран от нас като доразвитие и надграждане на апаратурен метод за екстракорпорална детоксикация заедно с патентован комплекс от средства за възстановяване и имунопрофилактика на онкоболни. Същият би бил приложим за да даде шанс за живот както на онкоболните, така и на заразените тежко болни Covid-19. Разчитаме да се обърне сериозно внимание на предложението ни и без загуба на време да се извършат необходимите предварителбни етапи по проучване и внедряване. Така ще се покаже, че етапният апаратурен подход за ектракорпорална детоксикация е приложим и би бил полезен при тежко болните с КОВИД- 19. Бъдеща перспектива би могла да се създаде специализиран център с потенциал да провежда имунопрофилактика, имунотерапия и възстновяване на онкоболни. В тази връзка е обявена петиция https://www.peticiq.com/243314

Литература

Chuan Qin, MD, PhD,1 Luoqi Zhou, MD,1 Ziwei Hu, MD,1 Shuoqi Zhang, MD, et al.
Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China
Published online 2020 Mar 12. doi: 10.1093/cid/ciaa248
F.Ferro et al. COVID-19 : The NEU challenge fot rheumatologists
Clinical and experimental Rheumatology 2020

Irani Thevarajan, Thi H. O. Nguyen, Marios Koutsakos, et al.
Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19 Irani Thevarajan, Thi H. O. Nguyen, Marios Koutsakos, et al.Nature Medicine (2020)Cite this article

Jin et al. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Military Medical Research (2020) 7:4

Jonathan Corum and Carl ZimmerApril Bad News Wrapped in Protein: Inside the Coronavirus Genome The New York Times, April 3, 2020
By Jonathan Corum and Carl ZimmerApril 3, 2020

Tanu Sighal A Riview of Corona virus Disese -2019 /Covid-19 /The Indian Journal of Pediatrics *April 2020 /

`

`

Пропусна ли България шанса за Нобелова награда за медицина?

Нобеловата награда за 2018 г., присъдена на американеца Джеймс Алисън и японеца Тасуку Хонджо, доказва теорията и изследванията от 80-те години на български имунолог

29.11.2018 – в. Лечител, брой 48


Тазгодишните носители на Нобеловата награда за медицина (вляво) и български лекар-имунолог, доц. д-р Влади Манев (вдясно), са изследвали възможността за деблокиране на Т-клетките на имунната система при болни със злокачествени тумори (ин витро). Доц. д-р Манев е регистрирал откритието си през 80-те години на ХХ век – нов подход как да бъде освободен отделяният от раковите клетки протеин, който блокира Т-клетките на имунната система. По-късно на основата на откритието разработва и регистрира три патента за изобретения и два патента за полезни модели – т.нар. малки патенти.

• Доц. Манев, оспорвате ли справедливостта на тазгодишните Нобелови награди по медицина?
- С настоящата публикация не се оспорва по какъвто и да е начин справедливостта и правомерността на определените за носители на Нобелова награда по медицина за 2018 г. учени – американецa Джеймс Алисън и японецa Тасуку Хонджо. В тази връзка съм длъжен да поясня следното. Първо, във всяка област на науката от решаващо значение е изначалният творчески замисъл, идеята и изпреварващо времето формулиране на стратегическата цел. Без нея е невъзможна каквато и да е успешна научна дейност. Второ, Нобелова награда се дава за изпреварващо приоритетно стратегическо мислене, но и когато откритието вече е внедрено в практиката и е доказало своята ефективност. Трето, след 01.10.2018 г. вече се убедих в приоритетното си стратегическо мислене, но доказателствата за откритието са в първоначално ниво при лабораторни условия (ин витро).Те са достатъчни, за да се регистрира откритие, но са недостатъчни, за да се публикува в чужбина в авторитетно западно научно списание, за да бъде признато. Истината е, че до 90-те години нямахме още моноклонални антитела и съответната апаратура, а след 90-те години по независещи от мен причини нямах възможност да работя в имунологичната лаборатория, която съм създал. Успях да се завърна за кратко след три години прекъсване, но тогава апаратурата бе повредена. Не се отпуснаха средства за ремонт, нито за моноклонални антитела. У нас преди 30 години да се мисли за създаване на иновативна клиника за имунотерапия на рака и за внедряване на откритие беше не само несериозно, но и изобщо невъзможно. И досега в страната ни все още няма разкрита нито една клиника за клетъчна имунотерапия на рака или такова звено. За това е борбата ни повече от две десетилетия. Смятам, че би било престижно за страната ни, ако държавата, в лицето на Министерството на здравеопазването, заяви присъствие пред Нобеловия комитет, заяви, че има български лекар-имунолог, който е регистрирал откритие преди 30 години в стратегическото направление за „деблокиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет”. Това именно е отличено с Нобелова награда за медицина за 2018 г. В тази връзка сме депозирали предложение до Министъра на здравеопазването г-н Кирил Ананиев (Вх.№92-Ф-78 /09.10.2018 г.).
Нобеловата награда за медицина за 2018 г. е доказателство за правилността на теорията, за насоката и резултатите в изследванията ми. Те са резултат от изпреварващ времето си стратегически творчески замисъл и извършените предклинични изследвания. За клиничните не е имало условия. Справедливо би било да се получи морално признание от Нобеловия комитет.

• Разкажете повече за новите носители на Нобеловата награда по медицина – Джеймс Алисън и Тасуку Хонджо.
- Американецът Джеймс Алисън от Университета в Тексас, САЩ, и японецът Тасуку Хонджо от Университета в Киото, Япония, започват работа в началото на 90-те години на ХХ век по стратегическата цел да се „деблокира и стимулира Т-клетъчния противотуморен имунитет”. Те работят повече от 20 години, докато се стигне до необходимите резултати в клиничното проучване. На 01.10.2018 г. медиите съобщиха, че „Двама учени, открили нов подход за борба с рака, печелят Нобеловата награда за медицина за 2018 г.” Американецът Джеймс Алисън и японецът Тасуку Хонджо са изследвали независимо един от друг възможностите за стимулиране на имунната система срещу раковите клетки. Те поотделно са изучавали протеини, които блокират Т-клетките на имунната система, и как те могат да бъдат освободени, така че тя да бъде активирана срещу тумори.
Десетилетия, близо век, учените работят върху това имунната система да може да разпознава раковите клетки като „чужди” и да се създаде нов вид противоракова терапия. Биологията при бозайниците и човека се оказа много по-сложна. Най-общо и схематично Т-лимфоцитите биват: общи, маркират се като CD3, техните субпопулации са Т-хелпери (СD4) – стимулиращи имунния отговор, и Т-лимфоцити супресори (CD8) – потискащи имунния отговор. Има още един вид Т-регулаторни клетки. Учените Алисън и Хонджо откриха, че ако бъдат потиснати рецепторите върху Т-регулаторните клетки, които имат супресиращи свойства върху функцията на Т-лимфоцитите чрез рецептори, отбелязвани като CTLA-4 и PD-1, то би могло да се усили имунният отговор срещу раковите клетки, т.нар. „отрицателното имунно регулиране”. Клетъчните инхибиращи рецептори, отбелязвани с CTLA-4 и PD-1, действат като прекъсвачи за активността на Т-клетките. Точно тези рецептори са отговорни за поддържане на сложното равновесие на имунната система. Те така регулират имунната система като я пазят от свръхсилен имунен отговор и го потискат, защото свръхсилният имунен отговор може да навреди на собствените клетки на тялото и да предизвика тежки увреждания от автоимунни заболявания.

След почти 20 години работа, клиничните изпитания през 2010 г. на Алисън и Хонджо доказват, че терапията с Т-клетъчен потискащ (спирачен) рецептор, наречен PD-1, е ефективна срещу рак на белия дроб, рак на бъбреците, рак на кожата и лимфом (рак на имунната система). Още по-добре, комбинираните терапии за блокиране на CTLA-4 и PD-1 са още по-ефективни при пациенти с меланом. Днес тези противоракови терапии се наричат още „терапии на контролни точки”. Както при другите ракови терапии, така и тази има странични ефекти, тъй като Т-клетките понякога атакуват и здрави клетки. Но страничните ефекти обикновено се управляват и изследователите търсят начини да ги намалят. Нобеловият комитет за награди определя, че работата на Алисън и Хонджо „революционализира лечението за рак и фундаментално промени начина, по който виждаме как може да се управлява ракът”.

• Кога започнахте своите изследвания? Как, откъде Ви дойде идеята за иновативния подход в лечението?
- Проблемите в съвременната терапия на онкоболните не са малко, но биха могли да се формулират два основни проблема:
1. Възникване на противопоказания по време на терапията.
2. Възникване на рецидиви след няколко месеца до две-три или повече години, след успешно приключила химиотерапия.
Признатите ни патенти за изобретения и полезни модели имат предназначение: 1. Да се намалят страничните ефекти. 2. Да се подпомогне организма така, че пациентът успешно да завърши химиотерапията и бързо да се завърне към нормалния живот. 3. При успешно приключила химиотерапия оптимално да се профилактират рецидивите.
Първите стъпки за проучвания в областта на имунотерапията на рака започнах като студент пети курс медицина в края на 60-те години на ХХ век като кръжочник в Катедрата по патофизиология с ръководител проф. Атанас Райнов. Благодарение на полученото съдействие можах да започна да работя по моя оригинална идея, а именно да се използва жива противовариолна ваксина (срещу едрата шарка) за антигенно обогатяване на един от най-злокачествените експериментални тумори – миши сарком 180 на Крокер. Идеята беше като се инжектира в тумора вирусът, да се включи в обмяната на клетката така, че да се промени антигенната му характеристика по начин, който да го направи чужд за организма. Проучванията ми не биха били възможни без подкрепата със съвременни
имунохимични методи (имуноелектрофорези, електрофорези и др.). Те се провеждаха на екстракти, получени след хомогенизиране на туморите, обогатени с ваксинален вариолен вирус. Това стана и благодарение на съдействието на изключителния преподавател и учен проф. Тодор Николов – ръководител на Катедрата по биохимия в Биологичния факултет при СУ „Климент Охридски”. Там срещнах и бъдещата си съпруга. Оказа се, че сътрудничеството и свързването в личния живот на лекар-имунолог и биохимик е плодотворно. Първоначалните ми изследвания установиха достоверни разлики при имуноелектрофорезите и елекрофорезите на пробите, обработени с ваксиналния вирус в сравнение с контролите. Резултатите са публикувани в сп. „Премедикус“ 1968 г., МА София. Около две десетилетия по-късно известният имунолог проф. Зегюри от Институт „Пастьор“ в Париж прави свои предвиждания, според които „най-перспективните насоки в борбата със СПИН и РАК е използването на ваксиналния вариолен вирус”. Той не е могъл да знае, че тази тогава оригинална идея е принадлежала преди години на един български студент по медицина. Това бяха първите ми опити да се насоча към имунотерапията на рака. Продължих през целия си професионален път и живот и досега да съм посветен на тази кауза. Имах вътрешната увереност, че в природата, за да има баланс „за всяко нещо има и анти-нещо”. Бях убеден, че не е възможно да няма в организма при бозайниците и човека специализирани клетки, които да бъдат балансьори срещу раковите клетки. Около 10 години по-късно бяха открити Т-лимфоцитите, а по–късно и техните субпопулации. Това беше начало, посветено на имунотерапията на рака. За да започне да се работи в това стратегическо направление на медицината, беше нужно, първо, да се прокара и признае и у нас специалността „имунология“. Второ, да създам лаборатория по клинична имунология с възможност за работа по имунология на туморите. И трето, да се създаде специализирана лаборатория по имунология на туморите и специализирана мултидисциплинарна клиника за клетъчна имунотерапия на рака. Повечето от тях не успях да създам и все още липсват у нас. Осъществих по своя инициатива през 70-те години на ХХ век първия у нас индивидуален план за специализация по клинична имунология. През 1981 г. създадох лаборатория по клинична имунология. През 1986 г. придобих първата диплома по специалността „имунология“. За периода 1979 – 1989 г.
обосновавах необходимостта от създаване на самостоятелен Център по клинична имунология (с ранг на катедра), но специализирана лаборатория по имунология на туморите не успях да създам. Никого не успях да убедя за необходимостта от такава лаборатория. Не само през 80-те и 90-те години, но и доскоро на имунотерапията на рака у нас почти никой не гледаше сериозно. През 1982 г. започнах да правя първите си проучвания върху Т-лимфоцитите, изолирани от кръв на болни с различна локализация на солидните тумори.
Творческите идеи се зараждат след денонощна работа върху публикации от специализирана, предимно медицинска, чуждестранна литература по имунология на туморите. Идеята за иновативния подход в лечението се породи от натрупаните научните факти в специализираната литература. При сегашното състояние в света са патентовани стотици високотехнологични съвременни ваксини, ефективността, на които е около 5%, т.е. нямат ефективност. Стигнах до извода, че има някакви неизвестни механизми, които блокират Т-клетъчния противотуморен имунитет. За един от тези механизми стигнах по логичен път. Зададох си въпроса в природата при бозайниците и човека има ли феномен на физиологично, временно потискане на имунитета? Такъв феномен е бременността. Установено е, че настъпва временен имунен дефицит и той се дължи на един от имуносупресиращите фактори, които са ембрионалните белтъци при бременната жена. Така стигнах до обоснованото предположение, че вероятно и ембрионалните белтъци, отделяни от злокачествените тумори-карциноми, имат имуносупресиращ ефект. Проверих тази своя идея в експеримент и тя бе доказана. Регистрирах я и получих Авторско свидетелство за изобретение №41087/1988 г. с приоритет от 1983 г. Името е ”Метод за установяване сенсибилизация на Т-лимфоцитите към карциноембрионалния антиген”. Доказахме за първи път в света, че карциноембрионалният антиген (СЕА) не само блокира важен рецептор на Т-лимфоцитите, но е ключова молекула в имуносупресията на Т-лимфоцитите при карциномите. Този научен факт бе потвърден 1 година по-късно от австралийски имунолог, а след това и от италиански имунолог. Нещо повече, ние установихме и възможност как да се деблокира рецепторът, отговорен за функцията на Т-лимфоцитите.

• Възниква въпросът, след като преди повече от 30 години у нас е имало идея, изпреварваща времето си формулирана стратегическа цел, след като са били проведени и предклиничните изследвания при карциномно болни, защо не е продължила работата с клинично проучване?
- Носителите на Нобеловата награда за 2018 г. за медицина са работили в САЩ и Япония в специализирани лаборатории за имунотерапия на рака, разполагали са със специализирани високотехнологични клиники за имунотерапия на рака, при пряка ангажираност и подкрепа от държавата. У нас не е тайна, че нито едно от тези задължителни условия не е налице и все още не се вижда в близко бъдеще да може да се създаде.

• Вашето откритие регистрирано ли е официално и кога? Имало ли е медийно отразяване в страната или откритието е останало в тайна от обществото? От пациентите? От света?
- Откритията ни, че карциноембрионалният антиген е блокиращ фактор и че е възможно да се деблокира важен рецептор, отговорен за функцията на Т-лимфоцитите, сме регистрирали със заявление за издаване на Диплом за откритие. Доказали сме (ин витро) тази възможност първоначално при изследване на кръв от болни с рак на белия дроб. Регистрирахме заявление за издаване Диплом за откритие с Рег.№68628/1985 г. На основата на заявеното откритие регистрирахме и е признато Авторско свидетелство за изобретение с Рег№65298/1984 г. за разработен метод за повлияване на рецептор, отговорен за функцията на Т-лимфоцитите, при бластомно болни. Направихме публикации в наши научни списания. Защо все пак не успяхме да публикуваме в чужбина? Истината е, че през 1990 г. след публикация за очакваните късни последици след аварията в Чернобил бях уволнен. Статистиката за раковите заболявания у нас по-късно потвърди правилността на тези наши предвиждания. Данните показват, че в периода 1983-2003 г. заболяванията от рак са се покачили у нас 2,5-3 пъти. Истината е, че светът нямаше как да узнае тогава за регистрираните от нас открития, защото след уволнението ми останах без работа. Бях принуден да се боря за оцеляването си, а не да правя наука и да се боря срещу рака. За това не успях да продължа изследванията си и не можах да ги публикувам в авторитетно западно научно издание по имунология на туморите. Затова партийността не бива никога повече да се намесва в науката. Другата истина е, че възнамерявахме при първа възможност да доразвием и патентоваме изобретения на базата на откритията, а законът казва, че за да може да се признае патент, не трябва да има публикация. Успяхме по-късно да направим достояние първоначалните ни резултати от проучванията през 80-те години с обширно интервю дадено за в.“Лечител“, бр.6 от 10-и февруари 1994 г. „Открития в областта на имунологията на рака, които чакат признание у нас”. Организирахме у нас научна конференция, посветена на имунологията на рака, с международно участие през 2006 г. в БАН. През 2011 г. участвахме с научен доклад по темата, изнесен на 8-я Национален конгрес по онкология. Истината е, че в този период от 30 и повече години значима част от научната ни общност нямаше достатъчна чуваемост или се гледаше несериозно дори с насмешка по темата за имунотерапия на рака. В целия този период, и особено от 2010 г. след признаване на патентите ни за изобретения и полезни модели за имунобиологична терапия на рака, за необходимостта от внедряването им „бием камбаната” като организираме и провеждаме пресконференции, организираме и участваме в научни конференции на тази тема. От 1991 г. съм един от учредителите на здравна фондация, чиято мисия и предмет е създаване на клиника за имунотерапия, имунопрофилактика на рака и възстановяване на онкоболни след химиотерапия (www.immuno-bg.org). В раздел „Новини” могат да се видят отразени повечето от медийните ни кампании и публикации за търсене на подкрепа за разработване и внедряване на патентите за имунотерапия на рака, за разкриване на високотехнологична клиника за имунотерапия, имунопрофилактика и възстановяване на онкоболни след химиотерапия. С години водим кореспонденция-маратон с държавните институции. Въпреки усилията за реализация на тази високохуманна и социално значима медицинска кауза, резултат все още няма. Нямаше чуваемост по темата за имунотерапия на рака. Бяхме почти загубили надежда за успеха на каузата ни, когато дойде вестта на 01.10.2018 г. за присъждане на Нобелова награда за имунотерапия на рака на американския и японския учени.

• Какъв е принципът на терапията?
- Принципът е деблокиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет. Фактически първи формулирахме тази стратегическа цел и беше потвърдена при клинични условия от американския и японския учени. За това те получиха Нобелова награда за 2018 г. Ние регистрирахме открития в периода 1983-1985 г., работихме ин витро по същата стратегическа цел през 80-те години. При регистрирано заявление за откритие (независимо дали е признато или не), още повече и при вече признати патенти за изобретение, разработени на същия принцип, съгласно международните правни норми откритието се признава на този, който първи го е регистрирал, независимо, че не е могъл да го докаже поради липса на условия или по други причини и независимо от кой континент на света е. Ще видя какво може да се направи по въпроса за признание на откритието ни в чужбина при условие, че у нас вече около 10 години категория „Откритие“ няма в патентното ведомство. В този смисъл, ако възникне спор обаче за приоритет за откритието „деблокиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет”, то би следвало да ни бъде признато от международна правна институция. Нобеловата награда за медицина за 2018 г. доказва, че откритието е направено първо у нас. Затова е нужно обаче да се създадат условия за внедряване на патентите ни, разработени на основата на откритието. Това би могло да стане при следните условия. Първо, наличие на специализирана високотехнологична лаборатория и клиника за имунотерапия, имунопрофилактика на рака, възстановяване след химиотерапия. Второ, сформиране на мултидисциплинарен екип от висококвалифицирани специалисти в 5-6 медицински области и специалности. Трето, цялостно държавно финансиране и подкрепа. Ако тези условия ги имаше, можеше да започнат клиничните проучвания преди 20-30 години и да има отдавна призната Нобелова награда за медицина на българи в областта на имунотерапията на рака.

• Доколко откритието на Нобеловите лауреати, техният подход на работа съвпадат с Вашите? Някога сътрудничили ли сте си с тях?
- Независимо един от друг, американските и японските учени са започнали работата по темата през 90-те години. Ние сме работили в същата област и тема през 80-те години (1982-1986 г.) за изучаване протеини, които блокират Т-клетките на имунната система. Ние работихме по същата стратегическа цел, чрез използване на друга тактика и други методологични подходи, и сме доказали други „възможности за стимулиране на имунната система срещу раковите клетки.” Доказахме с друг методoлогичен подход как могат да бъдат освободени Т-лимфоцитите, за да могат да се активират срещу тумора, след като се деблокират. Тогава може да се стимулира Т-клетъчният противотуморен имунитет. Ние изучавахме протеин, отделян от раковите клетки при пациенти със солидни тумори (карциноми), който блокира важен рецептор за функцията на Т-лимфоцитите в противотуморния имунитет. Установена е първо от нас възможността за деблокиране (ин витро) и възстановяване активността на рецептор, отговорен за функцията на Т-лимфоцитите. Регистрирахме заявление за издаване Диплом за откритие с Рег.№68628 (1985 г.).Тази възможност установихме (ин витро) първо при изследване на Т-лимфоцитите при болни от рак на белия дроб. После продължихме проучването при още над 120 онкоболни с различна локализация на тумора. У нас се оказаха недостатъчни няколко десетилетия, за да се създадат условия да се използва регистрирано откритие и да се внедрят признати патенти, разработени по направеното откритие. Същото бе доразвито в три патента за изобретение и два патента за полезни модели. При участие в Експо-16, национално изложение-конкурс за изобретения, патенти, трансфер и иновации, получихме приза с купата „Изобретател на 2016“. Нобеловата награда за 2018 г. е напълно заслужена за американския и японския учени за постижение по същата, работена първо от нас, стратегическа цел за деблокиране и стимулиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет. Независимо един от друг с американския и японския учени ние сме извършили предклиничните изследвания. Те са задължителна предпоставка за клинично внедряване на още една възможност за приложение в комплексната имунобиологична терапия на рака. Няма как да сме си сътрудничили с американския или японския учени през 80-те години на ХХ век, защото те са започнали проучванията си през 90-те години на ХХ век. Доказуемо е, че сме работили независимо един от друг за постигане на една и съща стратегическа цел – деблокиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет. Удовлетворен съм, че макар и след повече от 30 години Нобеловата награда за медицина за 2018 г. доказва правилността на теорията ми и принципа на работата по регистрираното от нас откритие. Това налага необходимостта признатите ни патенти за изобретения и полезни модели да се апробират и внедрят колкото се може по-скоро.

• Каква е ролята на държавата при подобни открития? Какво е трябвало да направи тя преди години или какво е редно да стори сега?
- В областта на онкологията по закон държавата следва да осигурява всичко за онкоболните включително развитието и внедряването на нови технологии и средства за лечение. У нас засега държавата е предоставила на пазара и бизнеса възможността да се интересуват, купуват и финансират внедряването на патенти и иновации в областта на онкологията. Българският бизнес доказано няма засега никакъв интерес да инвестира там, където възвращаемостта може да се получи след 3-5 или повече години и ако има някакъв макар и теоретичен инвестиционен риск. Затова в развитите европейски държави, държавата е тази, която по закон е длъжна да изкупува онези патенти, които са определени за стратегически държавен приоритет и инвестира първия милион за апроблиране и внедряването. При доказване ефективността на откритието, тогава бизнесът се нарежда „на опашка” и изкупува многократно лицензи. Така държавата си възвръща многократно вложените средства. Само така с разум, с отговорност и визия за бъдещето при зачитане взаимните интереси на страните може да се изведе партийността и субективизмът извън науката за борба с рака. Тогава може да се прави научно-технически прогрес. Ракът няма и не може да има политически цвят и няма по-глупаво нещо от това да се политизира борбата с рака. Няколко десетилетия доказваме необходимостта от създаване на специализирана структура за имунотерапия на рака. Повече от 4 години внасяме мотивирани предложения. Все още се надяваме това да се случи и у нас. За първи път в медицината направихме и мотивирано предложение до Министъра на здравеопазването г-н Кирил Ананиев – „стратегическото направление „Имунотерапията на рака” да бъде признато за дългосрочен държавен приоритет сега и в следващите 15-20 години” (Вх.№92-Ф-78/21.09.2018 г.)
Внесохме предложение и до Председателя на парламентарната комисия по здравеопазване д-р Даниела Дариткова (Вх.№ ПГ-7194-В-20 от 28.09.2018 г.). Очакваме решение по внесените предложения. Новината, която обиколи света на 01.10.2018 г., че Нобеловата награда за медицина се дава на американец и японец за нов подход в имунотерапията на рака, приемам и като личен дар, като признание и помощ от съдбата за изпреварващия изначален творчески замисъл, за идеята и правилно формулирана от нас стратегическа цел. Без нея е невъзможно каквато и да е успешна научна дейност. Приемам го и като някаква компенсация за лишенията, униженията, дискриминацията, уволненията и безброй трудности, които трябваше да се преодоляват трийсет и повече години. ”Дар” за вярата и надеждата да оцелявам, за да работя, да съм полезен на страдащите. Бях длъжен да не се предавам, нямаше как да изоставя смисъла на живота си – посветен съм на тази кауза от студент до сега повече от 45 години. Да не си помисли някой, че уволненията бяха в резултат на някакви закононарушения. Нищо подобно. Времето беше такова, че само затова, че имаш и устояваш професионални и граждански позиции за Чернобил или други, тогава можеше да станеш неудобен. Пожелавам сега и в бъдеще никога да няма повече други колеги с такъв „трънлив” професионален път. Трябва да има държавна политика за опазване интелектуалния потенциал на нацията, за иновативно мислещите специалисти със стратегическо мислене. Това обикновено са специалисти с най-много признати патенти за изобретения и полезни модели в областта си. Затова следва да бъдат пазени като национален капитал и богатство. Правилното им използване за науката, обществото и човечеството е възможно само при ясно разписани от държавата правила. Истината у нас сега е, че по закон патентопритежаването изобщо няма никакво отношение към кариерното развитие на академичните кадри?! Нерядко първо те са уволнявани, защото често стават неудобни за другите, които нямат техните разработки и признати патенти.

• Вярвате ли, че терапията може да достигне до пациентите? Какво е необходимо, за да се превърне новото лечение на рака в реалност?
- Държавата, в лицето на Министерството на здравеопазването, има всички основания да обсъди внесените от нас предложения и да се сложи началото на клиничната имунотерапия на рака. Това може да стане само с консенсусно надпартийно решение на парламента, каквото предлагаме от години. Това означава да се „хванем за ръце”, да се обединим от това какво може да се направи у нас, а не да се обединяваме от това какво не може да се направи. Това означава гласуване от парламента на бюджет и извънредни правомощия на Министъра на здравеопазването така, както сме го предложили:
1. Разкриване на държавна, специализирана високотехнологична, научно-приложна клинична структура за имунобиологична терапия, имунопрофилактика и възстановяване след химиотерапия и персонализиран подход извън системата на клиничните пътеки.
2. Създаване на екип от имунолози, онколози, терапевти, молекулярни биолози, биохимици, генетици и още други висококвалифицирани специалисти чрез кадрови подбор по разписани обективни критерии. Всичко е казано и написано. Остава държавата да чуе това, което сме предложили, да го обсъдим и да стане възможно използването на регистриран световен приоритет с патенти и внедряване на Т-клетъчната имунотерапията на рака в комплексната терапия на онкоболните.

в. Лечител, брой 48

Има ли място неконвенционалната терапия при пациенти с онкологични заболявания – Доц.Манев

Нealth Benefits of Lactoferrin. What Should I Know About It? By Cathy Wong